有数种病毒可引起手足口病。最常见的是柯萨奇病毒A16型，此外柯萨奇病毒 A的其他株或肠道病毒71型也可引起手足口病。柯萨奇病毒是肠道病毒的一种。肠道病毒包括脊髓灰质炎病毒、柯萨奇病毒和埃可病毒。其感染部位是包括口腔在内的整个消化道，通过污染的食物、饮料、水果等经口进入体内，并在肠道增殖。

手足口病主要发生在4岁以下的儿童，但成人也有可能得病，因此可以说每个人都是易感的。感染后只获得该型别病毒的免疫力，对其它型别病毒再感染无交叉免疫，即患手足口病后还可能因感染其它型别病毒而再次患手足口病。

口蹄疫病毒属于小RNA病毒科，现称为口疱病毒（APHOVIRUSES）。呈球状颗粒，直径为22～30NM，有7种不同的血清型：即A，O，C，SATI，SATZ，SAT3 和亚洲-1型。至少有63个亚型。各流行区的型别分布有所不同，各型间无交叉免疫作用。

从人类分离到的几乎都是O型，偶有C型。传染源是患口蹄疫的动物。患病动物的血液、皮肤黏膜分泌物、唾液、尿、粪、乳汁均带有病毒。大多是通过直接和患病动物接触或挤乳时，病毒通过皮肤微小伤口进入人体发病，偶可通过食用受染的牛乳、乳酪、牛油或其他乳制品被感染发病，甚至食用病牛的肉和骨头也可感染。人与人之间很难相互传染。